Биомаркеры и целевая терапия в лечении рака

Последние годы характеризуются особым интересом к персонализированной терапии, концепции, разработанной и ныне известной как точная медицина. В настоящее время разработано множество тестов, в том числе тесты на секвенирование поздних поколений, для определения биомаркеров, которые могут предсказать терапевтический ответ на различные целевые терапии. Однако выявление биомаркеров - это только первый шаг в борьбе с раком .

Давайте не будем забывать, что опухоли могут выражать множество генетических аберраций. Мутации или варианты одного гена могут иметь разные последствия, и ответ на целевую терапию может варьироваться в зависимости от контекста.

Разработка трастузумаба и его применение при раке молочной железы, экспрессирующем эпидермальный фактор роста 2 (HER 2), значительно улучшили прогноз при раке молочной железы, положительном по HER 2, что представляет собой первый и важный пример персонализированной терапии на основе биомаркеров. Показатель объективного ответа на терапию первой линии трастузумабом у пациентов с амплификацией гена HER2 или без нее варьировал от 34 до 37%, что свидетельствует об эффективности целевой терапии при опухолях, иллюстрирующих молекулярные аберрации.

В настоящее время множество целевых методов лечения было одобрено в различных методах лечения рака, основанных на сопутствующих диагностических тестах. Результаты этих тестов позволяют выбрать целевую терапию, специфичную для пациента (например, количественную оценку мутаций BRAF V600 для мишеней против RAF и анти-MEK или слитых генов BCR-ABL для лечения с помощью иматиниба при хроническом миелогенном лейкозе или лимфобластном лейкозе ARF).

Внедрение персонализированной терапии рака связано со способностью идентифицировать прогностические молекулярные биомаркеры для прогноза, чувствительности или устойчивости к лекарственному средству или терапевтической комбинации и оценки их связанной токсичности. В настоящее время усилия направлены на выявление прогностических биомаркеров для терапевтического эффекта. Клиническая проблема остается в назначении схем лечения для каждого из молекулярных изменений каждой опухоли.

Сотни целевых терапий в настоящее время находятся на стадии доклинической или клинической разработки и требуют как можно скорее дополнительных диагностических тестов. Внедрение NGS-Next Generation Sequencing облегчило тестирование множественных генетических аберраций в одном образце опухолевой ткани.

Что такое биомаркер и как его можно идентифицировать?

Биомаркер представляет собой измеримую и измеримую биологическую молекулу, которая может представлять собой белок, ДНК, РНК или биологический компонент, который действует как индикатор определенного биологического статуса. В контексте персонализированной терапии биомаркеры играют прогностическую и прогностическую роль в оценке терапевтического ответа, позволяя отобрать пациентов, наиболее склонных к ответу на конкретное лечение, объединяя чувствительность и устойчивость к различным целевым методам лечения (например, Злокачественная меланома BRAF V600 очень чувствительна к терапии вемурафенибом, в то время как «дикий» вариант устойчив к этой терапии. Они также могут предоставить информацию о подверженности токсичности в условиях целевой терапии.

В настоящее время выявлено множество мутаций, которые являются предметом различных видов терапии. Примерами известности являются трастузумаб, пертузумаб или лапатиниб, нацеленные на ген HER2, цетуксимаб и панитумумаб, нацеленные на семейство RAS, ген вемурафениб, траметиниб или дабрафениб, которые действуют на ген BRAF, и примеры могут продолжаться бесконечно долго.

Методы идентификации биомаркеров

В настоящее время используется целый ряд тестов с использованием иммуногистохимии, гибридизации in situ, секвенирования ДНК и РНК, сравнительной геномной гибридизации, панелей мультигенной экспрессии или профилирования транскрипции.

Биомаркер был идентифицирован - что дальше?

Идентификация биомаркера, связанного с раком, является только первым шагом. Если биомаркер достаточно распространен в конкретном месте онкологического заболевания и связан с целевой терапией, одобренной FDA или EMEA, выбор метода лечения, соответствующего характеристикам опухоли, другими словами, персонализированная терапия, является естественным следствием.

Персонализированные методы лечения - что такое неизвестные?

Оптимальная персонализированная терапия остается рядом дилемм. С одной стороны, существует слишком мало утвержденных целевых методов лечения, связанных с конкретными биомаркерами. С другой стороны, спектр целей, изучаемых в доклинических испытаниях, ограничен. В этих условиях большинство генных аберраций, присутствующих в опухолях, не имеют целевых терапевтических вариантов.

Расширение использования молекулярного тестирования является предпосылкой определения прогностических маркеров чувствительности или устойчивости к различным фармакологическим агентам и облегчения регистрации в клинических испытаниях на основе биомаркеров. Ситуация крайне неоднородна: встречаются либо единичные геномные изменения в разных типах опухолей, либо множественные геномные изменения в одной и той же опухоли.

В настоящее время очень мало молекулярных изменений коррелируют с клинической пользой, вторичной по отношению к целевой терапии. Эти преимущества побудили регулирующие органы утвердить целевую терапию в случае нескольких видов рака, которые выражают специфические молекулярные изменения.

С развитием методов секвенирования (NGS), которые позволяют идентифицировать множественные изменения генома, потребность в количественном определении и приоритизации генетических изменений, которые выражают чувствительность к определенному агенту, является более чем строгой, особенно для опухолей, выражающих множественные изменения генома с последствиями несколько методов лечения.