Глиобластома: новые терапевтические цели?

Глиобластома является наиболее распространенной и агрессивной опухолью головного мозга у взрослых со средней продолжительностью жизни от 10 до 20 месяцев. Терапевтическим стандартом остается максимальное хирургическое вмешательство, после которого следует радиохимиотерапия, а затем химиотерапия в сочетании с темозоломидом.

При возникновении рецидива терапевтические возможности ограничены, включая производные нитрозомочевины и молекулы с антиангиогенной активностью типа бевацизумаба, хотя это еще не утверждено в Европе. Следовательно, лечение рецидивов остается проблемой для онкологического сообщества.

Улучшение понимания молекулярных механизмов, ответственных за инициирование и поддержание опухолевого процесса, привело к идентификации различных биомаркеров, а также к оценке различных фармакологических агентов, нацеленных как на опухолевые клетки, так и на опухолевую микромедию.

Согласно последним исследованиям, глиобластомы составляют гетерогенную группу злокачественных опухолей, экспрессирующих целый ряд молекулярных изменений, участвующих в регуляции роста клеток (например, рецепторы тирозинкиназы, RTK, MAPK, PI3K и т. Д.), Репарацию ДНК или апоптоз (путь подавления p53). ген ретинобластомы и т. д.), а также контроль статуса хроматиды и регулирование длины теломера.

Часто эти изменения являются результатом аберраций числа копий генов. Наиболее частые амплификации обнаруживаются в хромосоме 7 (EGFR / MET / CDK6), хромосоме 12 (CDK4 и MDM2) и хромосоме 4 (PDGFRA), тогда как делеции обнаруживаются в хромосомах 9 (CDKN2A / B) и 10 (PTEN). Все эти геномные варианты представляют интересные фармакологические цели для исследований.

Из-за меж- и внутриопухолевой гетерогенности генома трудно определить драйвер опухоли. Часто гетерогенность может быть результатом многочисленных изменений генома, вторичных по отношению к избыточной активации (например, амплификация EGFR, MET, PDGFRA и т. Д.) Или множественного варианта одного гена (например, амплификация EGFR), которые обнаруживаются в значительных различиях чувствительности к действию различных фармакологических агентов.

Всегда, когда рецидив очевиден, было бы идеально реабсорбировать глиобластому именно из-за заметных различий между исходным уровнем и рецидивом.

Анти-EGFR терапия

Мутации EGFR, такие как амплификации, перестройки или точечные мутации, обнаруживаются более чем в половине глиобластом, а множественные аберрации EGFR обнаруживаются в одной и той же опухоли. Кроме того, более 20% этих опухолей демонстрируют делеции экзонов 2-7, которые обнаруживаются при амплификации некоторых онкогенных активных вариантов EGFR. Доклинические исследования показали ограниченную восприимчивость к генерическим 1-ингибирующим опухолям EGFR в опухолях, обогащенных EGFR.В последних клинических исследованиях была выявлена ​​пептидная вакцина EGFR (риндопепимут), которая проявляет значительную активность в отношении рецидивных глиобластом в сочетании с бевацизумабом.

Терапия нацелена на другие рецепторы тирозинкиназы

Амплификация гена PDGFRA обнаруживается в более чем 15% глиобластом. Эта рецепторная тирозинкиназа очень активна при всех типах глиом и является одной из самых захватывающих целей для новых видов терапии.

Кроме того, доклинические исследования выявили онкогенную роль гена c-MET, его активация ответственна за рост и инвазивность опухоли, а также за устойчивость к различным противоопухолевым агентам. МЕТ амплификация, ее мутация или сверхэкспрессия или его лиганд - фактор роста гепатоцитов (HGF) - могут стать прогностическими маркерами в ближайшем будущем.

Анти-PI3K / AKT / mTOR терапии

В условиях несколько неутешительных терапевтических ответов на современные ингибиторы тирозинкиназы были найдены другие решения. В этих условиях сигнальный путь PI3K / AKT / mTOR, часто поражаемый при большинстве глиобластом, остается привлекательным вариантом для многих клинических испытаний.

иммунотерапия

В последние годы иммунотерапия при глиобластомах вызвала особый интерес. Идея о том, что центральная нервная система является местом с непривилегированным иммунитетом, была нарушена открытием лимфатической системы центральной нервной системы, которая связана с глубокими шейными лимфатическими узлами.

Было показано, что терапевтические агенты, такие как ингибиторы контрольного сайта PD1 / PDL1 или CTLA-4, эффективны во многих новообразованиях. При глиобластомах PDL1 экспрессируется во многих опухолях, и поэтому клинические испытания включали терапевтические агенты против PDL1 в комбинированной терапии. В дополнение к ингибиторам контрольного сайта дендритные клетки или пептидные вакцины являются многообещающими терапевтическими альтернативами.

Более глубокое понимание молекулярных механизмов, ответственных за развитие глиобластом, привело к идентификации различных биомаркеров и, косвенно, к различным агентам, которые нацелены на различные молекулярные механизмы, вовлеченные в процесс онкогенеза. Концепция точной медицины в условиях четкой молекулярной стратификации глиобластом приобретает все больший контур.

Тем не менее, результаты большинства клинических испытаний остаются неутешительными для рецидивирующих глиобластом. Как и в любой солидной опухоли, desideratum остается идентификацией достоверных биомаркеров, либо из опухоли, либо из крови, и, следовательно, применением методов лечения, соответствующих выявленным мутациям.