Плоскоклеточный рак головы и шеи - иммуногенный рак?

Плоскоклеточный рак головы и шеи остается злокачественным прогнозом с ограниченными показателями выживаемости при запущенных опухолях. Онкогенез этих злокачественных опухолей характеризуется значительным иммунодефицитом, а опухолевые клетки избегают иммуносупрессии, вторичной по отношению к накопленным генетическим мутациям, и гетерогенности опухоли. Прогресс в понимании роли иммунной системы при раке привел к выявлению новых терапевтических целей.

Рак головы и шеи является чрезвычайно неоднородной структурой, которая включает в себя ряд опухолей, которые имеют базовую линию в ротовой полости, гортаноглотке, ротоглотке, носоглотке или гортани с заметными различиями в эпидемиологии, этиологии или терапевтическом подходе. Плоскоклеточный рак головы и шеи занимает шестое место с точки зрения заболеваемости и является причиной 1-2% всех случаев смерти от рака.

Исторически эти раковые заболевания были связаны с алкоголем и курением; в последнее десятилетие все более важную роль играет инфекция вирусом папилломы (ВПЧ) и, в частности, фенотип 16 для рака ротоглотки. Рак, связанный с ВПЧ-инфекцией, является отдельной биологической единицей, но также является клиникой и, как правило, имеет лучшую общую эволюцию, чем другие виды рака.Вот почему вопрос заключается в том, могут ли эти опухоли получить пользу от менее агрессивных методов лечения. При метастатическом или рецидивирующем раке химиотерапия остается терапевтически стандартной, а средняя выживаемость остается скромной, около 6-10 месяцев. Отсутствие значительного терапевтического ответа и повышенная токсичность цитотоксической терапии обусловили необходимость срочного выявления новых терапевтических вариантов.

Роль иммунной системы в развитии и прогрессировании плоскоклеточного рака головы и шеи

Недавние исследования высветили роль иммунной системы в развитии и развитии этих видов рака. Более того, статус иммунной системы оказался прогностическим фактором.

Иммуносупрессия происходит в форме неправильной работы иммунокомпетентных клеток и, косвенно, путем изменения секреции цитокинов. Пациенты с ослабленным иммунитетом предрасположены к развитию различных видов рака, неявных форм рака ЛОР, прогноз для них зарезервирован. При плоскоклеточном раке ВПЧ-отрицательной головы и шеи, хотя существует значительная причинно-следственная связь с курением и употреблением алкоголя, предполагается, что основным фактором прогрессирования заболевания остается неспособность иммунной системы устранить рак.

Иммунная система состоит из целого ряда клеток с четко определенными функциями, и считается, что баланс между подмножествами Т-клеток и опухолевым микромедиумом модулирует противоопухолевый иммунитет. Т-клетки, макрофаги, дендритные клетки или NK-клетки являются важными игроками в опухолевой микросреде, и изменение их функций изменяет иммунный ответ.

У пациентов с опухолями, развитыми в области ЛОР, наблюдается неадекватный ответ опухоли, и считается, что прогрессирование или рецидив заболевания связаны с дисфункцией иммунной системы. Инкриминируется целый ряд механизмов, в том числе синтез путем ингибирования опухолевого белка, апоптоза цитокинов или Т-клеток.

Присутствие T-регуляторов (Treg) является основным фактором с иммуномодулирующей ролью в этих раковых заболеваниях. Т-регены ингибируют пролиферацию Т-эффекторных клеток, явление, обычно встречающееся при плоскоклеточном раке головы и шеи.Удивительно, но в отличие от других новообразований, таких как рак легких или почек, присутствие T reg клеток коррелирует со значительно лучшей эволюцией.

Недавние исследования предполагают наличие различных подмножеств T reg клеток, проявляющих функциональную гетерогенность. С другой стороны, пациенты с плоскоклеточным раком имеют низкий уровень CD4 + и CD8 + Т-клеток, особенно у пациентов с активным заболеванием, что указывает на снижение функциональности этих клеток в популяции. Однако даже у пациентов без активного заболевания нарушения иммунитета выявляются через несколько недель или даже лет после лечебного лечения.

Гипотеза раковых стволовых клеток подтверждает идею о том, что в гетерогенной опухоли субпопуляция стволовых клеток способна инициировать и развивать опухоль. При плоскоклеточном раке головы и шеи на медленно растущую субпопуляцию стволовых клеток обычные методы лечения не влияют, и она регенерирует опухоль, что объясняет значительную частоту рецидивов этих опухолей.Исследования продемонстрировали способность иммунной системы распознавать клоны стволовых клеток и инициировать ответ.Опухолевые стволовые клетки участвуют в радиорезистентности и резистентности к химиотерапии на основе платины.

При плоскоклеточном раке основным механизмом избавления от инициирования иммунного ответа является ингибирование антигенпрезентирующих клеток, ингибирование которых, через каскад высвобождения цитокинов, приводит к иммуносупрессии эффекторного ответа Т-клеток. С другой стороны, сами опухолевые клетки могут блокировать действие Т-клеток. Классическим примером является экспрессия белка PDL1 (запрограммированный лиганд смерти1).

Сайты с ослабленным иммунитетом, такие как путь PD1, являются частью системы связывания белок-рецептор, которая контролирует активацию Т-клеток, и играют ключевую роль в поддержании самосовместимости и модуляции продолжительности и амплитуды физиологического иммунного ответа. К сожалению, они "манипулируют" онкологическими заболеваниями и учитывают рост опухоли. В нормальной клетке, когда PD-L1 или PD-L2 связывается с PD-1, T-клетки становятся неактивными. Таким образом, иммунный ответ регулируется, предотвращая преувеличенную иммунную реакцию. PD-L1 также экспрессируется плоскоклеточным раком головы и шеи, инактивируя Т-клетки после связывания PD-1 на поверхности Т-клеток.

Иммунотерапевтические стратегии при плоскоклеточном раке головы и шеи, вызванном ВПЧ

ВПЧ-ассоциированные карциномы представляют собой подгруппу пациентов с индивидуальными характеристиками, которые могут требовать менее интенсивного лечения, чем классические карциномы. В противном случае в настоящее время предлагается, чтобы в клинических испытаниях анализировались отдельно два объекта. Положительные ВПЧ-карциномы, по-видимому, отвечают на традиционные методы лечения в дозах, значительно меньших, чем у классических. Е6 и Е7 вирусные онкопротеины являются потенциальными мишенями для иммунотерапии, так как они сохраняют свою экспрессию на протяжении прогрессирования заболевания. В этих условиях стратегии вакцинации против ВПЧ, помимо профилактической роли, также могут играть терапевтическую роль в определении мишеней для онкопротеинов E6 и E7. В настоящее время в исследованиях проводится несколько видов вакцин.

Иммунотерапевтические стратегии при ВПЧ-негативных капиллярно-сквамозных карциномах

Основной целью иммунотерапии остается индукция иммунного ответа против опухоли, позволяющая устранить его или длительное подавление роста опухоли и формирование иммунологической памяти.

Терапевтические стратегии включают моноклональные антитела (например, цетуксимаб, залутумумаб), ингибиторы контрольного сайта (например, ипилимумаб, пембролизумаб), вакцины или адоптивную Т-клеточную терапию.