Рак шлунку, постійна проблема

Хоча захворюваність на рак шлунка значно знизилася за останні 50 років у розвинутих країнах, прогноз залишається несприятливим через виявлення запущених захворювань.

З цієї причини, крім раннього виявлення, необхідно краще зрозуміти біологію цієї пухлини, а також нові придбання в терапевтичному арсеналі. На жаль, успіхи в лікуванні раку шлунка були досить скромними через виражену неоднорідність, а також генетичної складності цього типу пухлини. Звідси необхідність кращої генетичної характеристики захворювання, визначення цілей і застосування специфічних методів лікування для кращого терапевтичного відповіді.

Рак шлунка є 4-м найбільш поширеним раком в світі, з більш ніж 1,2 мільйона пацієнтів у всьому світі.Незважаючи на викорінення інфекції Helicobacter pylori і зміни в раціоні харчування, які знизили частоту виникнення цього захворювання, прогноз залишається несприятливим. Якщо в Європі 5-річна глобальна виживаність становить близько 25%, то в Японії вона досягає 70%. Різниця у виживаності обумовлена програмами скринінгу, здійснюваними в Японії, країні, де рак шлунка носить ендемічний характер, скринінг, який допоміг виявити захворювання на ранній стадії і застосувати лікувальні варіанти лікування.

Більшість випадків раку шлунка є спорадичними (90%). Сімейні скупчення спостерігаються у 10% випадків, і лише 1-3% випадків раку шлунка є спадковими. Описані два спадкових об'єкта: з одного боку, спадковий дифузний шлунок (HDGC) і аденокарцинома шлунка і поліпоз проксимального відділу дрозофіли (GAPPS) відповідно.

Однією з мутацій, виявлених при спорадичному раку шлунка, була мутація гена Her2 (епідермальний фактор росту людини).Підраховано, що приблизно 15% спорадичних раків шлунка демонструють посилення гена Her, причому максимум для раку шлунка кишкового типу (33%) та мінімум для дифузного раку шлунка (6%). У ньому також обговорюється прогностична роль експресії її гена. Експресія рецептора епідермального фактора росту (EGFR) виявляється більш ніж у 40% випадків раку, але його роль у патогенезі захворювання ще не встановлена.

Багато видів раку шлунка викликані зміненою експресією гена E-cadherin (CDH1) та ін Експресією альфа-E catenin, і ці два гени являють собою мішень для нового покоління протипухлинних молекул і є предметом вивчення декількох клінічних випробувань.

Зазвичай передбачається, що перетворення нормальної слизової шлунка в пухлинну відбувається в діапазоні 10-20 років. На жаль, багато видів раку шлунка виявляються на пізній стадії, можливо, також з-за відсутності симптоматики на ранніх стадіях, і європейські та американські рекомендації не рекомендують гастроскопію пацієнтам з симптомами або пацієнтам із сімейним анамнезом раку шлунка . Ймовірно, повинні бути внесені зміни щодо просування скринінг-гастроскопії і в осіб без симптомів, але з підвищеним ризиком розвитку раку шлунка.

З-за клінічною і молекулярної гетерогенності раку шлунка, необхідно реалізувати принципи персоналізованої медицини, які дозволяють оптимальне лікування відповідного пацієнта в потрібний час. У зв'язку з цим в останні роки зусилля були зосереджені на виявленні ключових генетичних мутацій, які шляхом втручання максимізують вигоди.

При раку шлунка було ідентифіковано кілька мутантних генів, з яких білок p53 (TP53) є найбільш поширеним. Також мутації генів ARID1A, MLL3 або MLL зустрічаються в більш ніж 40% випадків раку шлунка. Зокрема, мутації гена ARID1A відбуваються в 10% випадків і узгоджуються з нестабільністю микросателлитов і активують мутаціями PIK3CA, і цей супресивний ген може бути потенційною мішенню.

Посилення рецептора тирозинкінази FGFR 2 (рецептор-2 фактора росту фібробластів), Her2, EGFR, MET, RAS відносно часто зустрічається при раку шлунка, і близько 40% пацієнтів можуть бути потенційно виліковні за допомогою RAS або рецептора тирозин.

Зміни метилування ДНК виявляються в 40% випадків раку шлунка, що вказує на можливу роль епігенетичних агентів в їх лікуванні. Активація мутацій KRAS рідко зустрічається при раку шлунка. Більшість з них дикі, статус дає негативний прогноз.

Після недавньої класифікації, яка має в якості критерію профіль експресії генів, визначено три підтипу раку шлунка:

• мезенхімальні
• проліферативний
• метаболічний

Якщо в мезенхимном подтипе є мутації в сигнальних шляхах EMT, CSC, mTOR і, отже, передбачається більш висока сприйнятливість до інгібіторів PIK3CA / mTOR / AKT, проліферативний тип являє собою мутації TP53, існує нестабільність геному і відсутня відповідь на Хіміотерапія на основі фторурацилу. Навпаки, метаболічний тип проявляє помітну чутливість до хіміотерапії на основі 5-фторурацилу.

Локалізований рак шлунка

Хірургія залишається єдиною процедурою з лікувальними намірами. Ендоскопічна резекція може бути альтернативою класичному втручання в початківців, добре диференційованих випадках, локалізованих виключно в слизовій оболонці і без виразок.

Навіть у випадках з місцевими захворюваннями хірургічне лікування має більше 80% в Японії і близько 50% у країнах Західної Європи. У випадку пацієнтів з локалізованим захворюванням потрібна хороша характеристика статусу перігастральних ганглія, щоб вибрати оптимальну терапію (тільки хірургічне або мультимодальное лікування).

Ад'ювантна хіміопроменева терапія може принести користь виживання пацієнтів з локалізованим захворюванням, хоча до цих пір немає єдиної думки з цього приводу. В азіатських країнах ад'ювантна хіміотерапія стала терапевтичним стандартом.

Просунутий рак шлунка

Стандартне лікування залишається хіміотерапією з-за незаперечних переваг виживання і покращення якості життя. В даний час використовуються 5 класів хіміотерапії, але вони не можуть визначити оптимальну комбінацію. Вибір терапевтичного режиму враховує супутні захворювання, стан працездатності і т. Д.

Для пацієнтів з HER 2-позитивним на рак шлунка терапевтичні рекомендації рекомендують використовувати трастузумаб у комбінації з фторпиримидином і цисплатином згідно з даними клінічних випробувань, які ідентифікують суттєві переваги, пов'язані з виживанням без прогресування захворювання. До теперішнього часу трастузумаб залишався єдиним антитирозинкиназным засобом, підтвердженим при раку шлунка. Інші препарати, включаючи цетуксимаб, панитумумаб, лапатініб, були розчаровані цим станом. Антирецепторное антитіло до эндотелиальному судинного фактору росту ендотелію (VEGFR), зване Рамукирумаб, залишається стандартною терапією лінії 2 у поєднанні з хіміотерапією.

Молекулярне різноманітність раку шлунка є передумовою персоналізованої терапії. Хоча єдиним «персоналізованим» терапевтичним засобом залишається трастузумаб, досягнення в області молекулярної біології привели до виявлення нових терапевтичних мішеней, включаючи EGFR, HER3, VEGF, PI3K / mTOR, MET і т. Д. Вибір відповідного пацієнта для цільової терапії залишається складним завданням з кількох причин. Серед іншого, молекулярний профіль пухлини може бути змінений під терапевтичним «стресом», що вказує на необхідність реабсорбції в умовах рецидиву захворювання або між терапевтичними лініями. З цієї причини необхідно поліпшити процедури перевірки рідких біопсій щоб уникнути реабсорбції тканин при необхідності.

Імунотерапія, як терапевтичний бум цього, є вартим довіри варіантом в просунутій терапії раку шлунка , при цьому багато імунологічні агенти є предметом клінічних випробувань. Можливо, найближче майбутнє призведе до їх перевірці в наступних терапевтичних лініях, окремо або в комбінації з цільовими агентами, в залежності від молекулярного профілю пухлин.