Рак желудка, постоянная проблема

Хотя заболеваемость раком желудка значительно снизилась за последние 50 лет в развитых странах, прогноз остается неблагоприятным из-за выявления запущенных заболеваний.

По этой причине, помимо раннего выявления, необходимо лучше понять биологию этой опухоли, а также новые приобретения в терапевтическом арсенале. К сожалению, успехи в лечении рака желудка были довольно скромными из-за выраженной неоднородности, а также генетической сложности этого типа опухоли. Отсюда необходимость лучшей генетической характеристики заболевания, определения целей и применения специфических методов лечения для лучшего терапевтического ответа.

Рак желудка является 4-м наиболее распространенным раком в мире, с более чем 1,2 миллиона пациентов во всем мире.Несмотря на искоренение инфекции Helicobacter pylori и изменения в рационе питания, которые снизили частоту возникновения этого заболевания, прогноз остается неблагоприятным. Если в Европе 5-летняя глобальная выживаемость составляет около 25%, то в Японии она достигает 70%. Разница в выживаемости обусловлена ​​программами скрининга, осуществляемыми в Японии, стране, где рак желудка носит эндемический характер, скрининг, который помог выявить заболевание на ранней стадии и применить лечебные варианты лечения.

Большинство случаев рака желудка являются спорадическими (90%). Семейные скопления наблюдаются в 10% случаев, и только 1-3% случаев рака желудка являются наследственными. Описаны два наследственных объекта: с одной стороны, наследственный диффузный желудок (HDGC) и аденокарцинома желудка и полипоз проксимального отдела дрозофилы (GAPPS) соответственно.

Одной из мутаций, выявленных при спорадическом раке желудка, была мутация гена Her2 (эпидермальный фактор роста человека).Подсчитано, что примерно 15% спорадических раков желудка демонстрируют усиление гена Her, причем максимум для рака желудка кишечного типа (33%) и минимум для диффузного рака желудка (6%). В нем также обсуждается прогностическая роль экспрессии ее гена. Экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) обнаруживается более чем в 40% случаев рака, но его роль в патогенезе заболевания еще не установлена.

Многие виды рака желудка вызваны измененной экспрессией гена E-cadherin (CDH1) и др. Экспрессией альфа-E catenin, и эти два гена представляют собой мишень для нового поколения противоопухолевых молекул и являются предметом изучения нескольких клинических испытаний.

Обычно предполагается, что превращение нормальной слизистой желудка в опухолевую происходит в диапазоне 10-20 лет. К сожалению, многие виды рака желудка выявляются на поздней стадии, возможно, также из-за отсутствия симптоматики на ранних стадиях, и европейские и американские рекомендации не рекомендуют гастроскопию пациентам с симптомами или пациентам с семейным анамнезом рака желудка . Вероятно, должны быть изменения в отношении продвижения скрининг-гастроскопии и у лиц без симптомов, но с повышенным риском развития рака желудка.

Из-за клинической и молекулярной гетерогенности рака желудка, необходимо реализовать принципы персонализированной медицины, которые позволяют оптимальное лечение соответствующего пациента в нужное время. В связи с этим в последние годы усилия были сосредоточены на выявлении ключевых генетических мутаций, которые путем вмешательства максимизируют выгоды.

При раке желудка было идентифицировано несколько мутантных генов, из которых белок p53 (TP53) является наиболее распространенным. Также мутации генов ARID1A, MLL3 или MLL встречаются в более чем 40% случаев рака желудка. В частности, мутации гена ARID1A происходят в 10% случаев и согласуются с нестабильностью микросателлитов и активирующими мутациями PIK3CA, и этот супрессивный ген может быть потенциальной мишенью.

Усиление тирозинкиназ рецептора FGFR 2 (рецептор-2 фактора роста фибробластов), Her2, EGFR, MET, RAS относительно часто встречается при раке желудка, и около 40% пациентов могут быть потенциально излечимы с помощью RAS или рецептора тирозин.

Изменения метилирования ДНК обнаруживаются в 40% случаев рака желудка, что указывает на возможную роль эпигенетических агентов в их лечении. Активация мутаций KRAS редко встречается при раке желудка. Большинство из них дикие, статус дает негативный прогноз.

После недавней классификации, которая имеет в качестве критерия профиль экспрессии генов, определены три подтипа рака желудка:

• мезенхимальные
• пролиферативный
• метаболический

Если в мезенхимном подтипе имеются мутации в сигнальных путях EMT, CSC, mTOR и, следовательно, предполагается более высокая восприимчивость к ингибиторам PIK3CA / mTOR / AKT, пролиферативный тип представляет собой мутации TP53, существует нестабильность генома и отсутствует ответ на Химиотерапия на основе фторурацила. Напротив, метаболический тип проявляет заметную чувствительность к химиотерапии на основе 5-фторурацила.

Локализованный рак желудка

Хирургия остается единственной процедурой с лечебными намерениями. Эндоскопическая резекция может быть альтернативой классическому вмешательству в начинающих, хорошо дифференцированных случаях, локализованных исключительно в слизистой оболочке и без изъязвлений.

Даже в случаях с местными заболеваниями хирургическое лечение имеет более 80% в Японии и около 50% в странах Западной Европы. В случае пациентов с локализованным заболеванием требуется хорошая характеристика статуса перигастрального ганглия, чтобы выбрать оптимальную терапию (только хирургическое или мультимодальное лечение).

Адъювантная химиолучевая терапия может принести пользу выживания пациентам с локализованным заболеванием, хотя до сих пор нет единого мнения по этому поводу. В азиатских странах адъювантная химиотерапия стала терапевтическим стандартом.

Продвинутый рак желудка

Стандартное лечение остается химиотерапией из-за неоспоримых преимуществ выживания и улучшения качества жизни. В настоящее время используются 5 классов химиотерапии, но они не могут определить оптимальную комбинацию. Выбор терапевтического режима учитывает сопутствующие заболевания, состояние работоспособности и т. Д.

Для пациентов с HER 2-положительным раком желудка терапевтические рекомендации рекомендуют использовать трастузумаб в комбинации с фторпиримидином и цисплатином в соответствии с данными клинических испытаний, которые идентифицируют существенные преимущества, связанные с выживанием без прогрессирования заболевания. До настоящего времени трастузумаб оставался единственным антитирозинкиназным средством, подтвержденным при раке желудка. Другие препараты, включая цетуксимаб, панитумумаб, лапатиниб, были разочарованы этим состоянием. Антирецепторное антитело к эндотелиальному сосудистому фактору роста эндотелия (VEGFR), называемое Рамукирумаб, остается стандартной терапией линии 2 в сочетании с химиотерапией.

Молекулярное разнообразие рака желудка является предпосылкой персонализированной терапии. Хотя единственным «персонализированным» терапевтическим средством по-прежнему остается трастузумаб, достижения в области молекулярной биологии привели к выявлению новых терапевтических мишеней, включая EGFR, HER3, VEGF, PI3K / mTOR, MET и т. Д. Выбор подходящего пациента для целевой терапии остается сложной задачей по нескольким причинам. Среди прочего, молекулярный профиль опухоли может быть изменен под терапевтическим «стрессом», что указывает на необходимость реабсорбции в условиях рецидива заболевания или между терапевтическими линиями. По этой причине необходимо улучшить процедуры проверки жидких биопсий во избежание реабсорбции тканей при необходимости.

Иммунотерапия, как терапевтический бум настоящего, является заслуживающим доверия вариантом в продвинутой терапии рака желудка , при этом многие иммунологические агенты являются предметом клинических испытаний. Возможно, ближайшее будущее приведет к их проверке в последующих терапевтических линиях, отдельно или в комбинации с целевыми агентами, в зависимости от молекулярного профиля опухоли.