Иммунотерапия при желудочно-кишечных злокачественных новообразованиях - новый терапевтический горизонт

Впервые 2017 год ознаменовал собой «начало» иммунотерапии пищеварительного канала с одобрением FDA анти-PD-L1-антитела при высокоиммуногенных колоректальных раковых заболеваниях, таких как метастатический колоректальный рак. проявляют нестабильность микросателлитов (MSI) и перешли к стандартной химиотерапии.

2017 год также означал проверку в качестве биомаркера экспрессии белка PD-L1 на уровне опухоли и открыл путь для иммунотерапии в условиях существенной экспрессии (> 50%). В этих условиях антитело против PD-L1 (пембролизумаб) было одобрено для использования практически во всех неоперабельных или метастатических солидных опухолях желудочно-кишечного тракта, которые проявляют микросателлитную нестабильность, которая прогрессировала при стандартной терапии и для которой нет удовлетворительных терапевтических альтернатив.

Узлом в последнем поколении лечения является концепция нестабильности микросателлитов, концепция, известная несколько десятилетий, но углубленная в последние годы. В настоящее время идентификация микросателлитной нестабильности является обычным делом каждого анатомопатологического исследования при колоректальном раке, представляя важный элемент, который определяет адъювантное лечение на действующих начальных стадиях и, с другой стороны, выявляет рефрактерные случаи адъювантной терапии на основе фторурацила.

Белки репарации ДНК (MLH1, PMS2, MSH2) помогают восстанавливать повреждение ДНК, а также ошибки, возникающие в процессе репликации. Мутации гена MMR, обычно встречающиеся в генетических синдромах, таких как синдром Линча, приводят к возникновению колоректальных опухолей с микросателлитной нестабильностью. При спорадическом колоректальном раке генетические изменения, ведущие к метилированию ДНК (MLH-1), приводят к нестабильности микросателлитов.

Поскольку у 18-20% пациентов с ранним колоректальным раком наблюдается нестабильность микросателлитов, общий скрининг позволил пациентам с риском возникновения синдрома Линча или не полипозного колоректального рака .

При спорадическом запущенном колоректальном или метастатическом раке нестабильный фенотип выявлен примерно у 5%. Прогноз метастатического рака с нестабильностью микросателлитов дополнительно отрицателен из-за плохого ответа на стандартную химиотерапию. Опухоли, проявляющие микросателлитную нестабильность, связаны со значительной перитуморальной инфильтрацией лимфоцитов и, следовательно, со значительно повышенной экспрессией регуляторов контрольных точек. По этой причине ингибиторы контрольных точек пембролизумаба или ниволумаба могут быть важным вариантом в этих условиях. Кроме того, опухоли, проявляющие микросателлитную нестабильность, связаны со значительно более высоким числом мутаций. Избыточные мутации означают, что специфические опухолевые неоантигены, которые когда-то экспрессируются на поверхности опухолевых клеток, представляют собой мишень для T-клеток. С точки зрения этих характеристик ожидание от иммунореализов с ингибиторами контрольного сайта является значительным.

Результаты фазы II клинических испытаний, связанных с использованием пембролизумаба и ниволумаба, соответственно, при колоректальном раке с микросателлитной нестабильностью, были значительными, с частотой ответа приблизительно 40%.Подавляющее большинство пациентов имели устойчивые ответы. Эти результаты ознаменовали новую терапевтическую концепцию, связанную с иммунотерапией при метастатическом колоректальном раке с высокой нестабильностью, расширенную концепцию других неколоректальных пищеварительных раков, но с нестабильностью микросателлитов.

Впечатляющие результаты были также зарегистрированы при рефрактерном метастатическом раке поджелудочной железы с синдромом Линча и спорадическом метастатическом колоректальном раке с плохим состоянием.

Следует отметить, что не все пациенты с нестабильностью микросателлитов значительно реагируют на иммунотерапию. На самом деле, около 60% этих пациентов имеют субоптимальный ответ или даже прогрессирующее заболевание. По этой причине необходимо продолжить исследования для выявления механизмов устойчивости к ингибитору PD-1 или для восстановления измененного иммунного ответа. В этом отношении терапевтические стратегии объединяют агенты, которые увеличивают Т-клеточные лимфоциты на перитуморальном уровне с ингибиторами PD-1. Эти агенты являются ингибиторами MEK, STAT, BRAF и др. Первым шагом была сделана комбинация ингибитора MEK, такого как Cobimetinib, с ингибитором PD-L 1 типа атезолизумаба, и результаты обнадеживают.