Основные понятия в иммунотерапии рака мочевого пузыря

Терапевтический сценарий при метастатическом раке уротелия постоянно меняется из-за новых приобретений в области моноклональных антител, которые нацелены на взаимодействие PD-1 / PDL1, известных как ингибиторы контрольного сайта.Эти новые агенты, лежащие в основе современной иммуногенетики, имеют общий знаменатель модуляции иммунной системы, действующей на рак мочевого пузыря, в некоторой степени сходной с таковой у бактерии Кальметта-Герена (BCG) при поверхностном раке мочевого пузыря.

Замечательный успех в клинических испытаниях ингибиторов контрольного участка привел к ускорению процедур одобрения для нескольких молекул, которые стали терапевтическим стандартом при метастатическом раке мочевого пузыря после отказа от стандартной химиотерапии.

В мае прошлого года Американское агентство по лекарственным средствам (FDA) приняло решение одобрить первый ингибитор анти-PDL1 в современной терапии рака уротелия. Этот продукт под названием атезолизумаб является превосходной альтернативой классической химиотерапии с точки зрения переносимости и эффективности.

Восприимчивость иммунного ответа к раку мочевого пузыря была подчеркнута десятилетия назад, когда был выявлен иммунный ответ, вторичный к введению бактерии Кальметта-Герена (BCG), внутривенно при поверхностном везикулярном раке, процедура остается и в настоящее время является терапевтическим стандартом для этого. тип опухолей.

Роль иммунной системы при раке мочевого пузыря

Иммунная супрессия является важным фактором в развитии рака мочевого пузыря, о чем свидетельствует увеличение частоты новообразований у пожилых людей или тех, кто подвергается трансплантации. В частности, в условиях иммуносупрессии риск развития рака мочевого пузыря более чем в 3 раза выше. Быстрая пролиферация опухолевых клеток высвобождает антигены опухолевой крови в кровоток, которые обрабатываются антигенпрезентирующими клетками (APCs) и представляются Т-лимфоцитам в лимфатических узлах. Костимуляторные факторы влияют на синтез Т-эффекторов, которые распознают эти антигены и инициируют специфический ответ, приводящий к гибели опухолевых клеток.

Альтернативно, ингибирующие сигналы приводят к синтезу регуляторов Т-клеток, которые интерпретируют антигены как свои собственные; в этом случае иммунная система подавляется, что позволяет выживать опухолевым клеткам. Вновь активированные цитотоксические Т-лимфоциты попадают в общую циркуляцию и проникают в опухолевую ткань. В условиях костимулирующих факторов иммунная система активируется и инициирует разрушение опухолевых клеток, что дополнительно высвобождает дополнительное количество антигенов, тем самым поддерживая разрушительный обмен на них. В условиях ингибирующих сигналов на поверхности опухолевых клеток цитотоксические Т-лимфоциты считают опухолевые клетки своими собственными и не влияют на их пролиферацию.

Чтобы стимулировать противоопухолевый иммунный ответ, иммунная система сначала должна идентифицировать злокачественные клетки. Активация иммунной системы была максимально выявлена ​​в опухолях с высоким процентом соматических мутаций. Чем выше уровень мутаций, тем выше синтез неоантигена опухоли и тем сильнее активируется иммунная система. Уротеллический рак является высоко мутагенным, сходным со злокачественной меланомой и некоторыми видами рака легких.

Внутрипузырная терапия БЦЖ основана на этой концепции - неспецифическая активация иммунной системы, распознавание опухолевых клеток и инициация апоптоза (запрограммированная гибель клеток). Специфический механизм действия внутривезикулярных инстилляций с БЦЖ остается частично известным. При внутрипузырном введении БЦЖ клетки уротелия контактируют с ним. Результатом является местный воспалительный ответ и высвобождение цитокинов, которые инициируют адаптивный иммунный ответ против опухолевых клеток мочевого пузыря.

Ингибиторы контрольного участка являются наиболее перспективной иммунотерапией при раке мочевого пузыря. Опухолевые антигены представлены Т-лимфоцитам антигенпрезентирующими клетками. В то же время между этими клетками начинается путь костимуляции, который необходим для разрушения опухоли цитотоксическими Т-лимфоцитами. С другой стороны, Т-лимфоциты представляют рецепторы PD1 (запрограммированная смерть-1), которые связываются с лигандами на опухолевых клетках PD-L1, которые инициируют ингибирование цитотоксических Т-лимфоцитов, позволяя опухолевым клеткам избегать иммуноопосредованного разрушения. Этот путь широко изучался при распространенных локальных и метастатических раках уротелия из-за повышенной экспрессии PD-L1 в этих раках. Присутствие PD-L1 характерно для распространенных видов рака. С другой стороны, это является прогностическим фактором смертности от рака уротелия после процедур цистэктомии.

Новые моноклональные агенты, которые нацелены на PD1 на поверхности клеток T или PDL1 на поверхности опухолевых клеток, блокируют взаимодействие этих двух клеточных белков, позволяя цитотоксическим T-клеткам инициировать разрушение опухолевых клеток. В настоящее время ингибиторы контрольной точки, которые действуют как на рецептор PD1 на поверхности Т-лимфоцитов (ниволумаб, пембролизумаб), так и на рецептор PD-L1 на поверхности опухолевых клеток (атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб). ).Терапевтическим показанием для этих молекул остается местный прогрессирующий или метастатический уротелиальный рак в линии лечения 2 после неудачной стандартной химиотерапии в линии лечения 1.