Біомаркери і цільова терапія в лікуванні раку

Останні роки характеризуються особливим інтересом до персоналізованої терапії, концепції, розробленої і нині відомої як точна медицина. В даний час розроблено безліч тестів, у тому числі тести на секвенування пізніх поколінь, для визначення біомаркерів, які можуть передбачити терапевтичний відповідь на різні цільові терапії. Однак виявлення біомаркерів - це тільки перший крок у боротьбі із раком .

Давайте не будемо забувати, що пухлини можуть виражати безліч генетичних аберацій. Мутації або варіанти одного гена можуть мати різні наслідки, і відповідь на цільову терапію може змінюватись в залежності від контексту.

Розробка трастузумаба та його застосування при раку молочної залози, экспрессирующем епідермальний фактор росту 2 (HER 2), значно поліпшили прогноз при раку молочної залози, позитивному за HER 2, що представляє собою перший і важливий приклад персоналізованої терапії на основі біомаркерів. Показник об'єктивної відповіді на терапію першої лінії трастузумабом у пацієнтів з ампліфікацією гена HER2 або без неї варіював від 34 до 37%, що свідчить про ефективність цільової терапії при пухлинах, що ілюструють молекулярні аберації.

В даний час безліч цільових методів лікування було схвалено в різних методах лікування раку, заснованих на супутніх діагностичних тестах. Результати цих тестів дозволяють вибрати цільову терапію, специфічну для пацієнта (наприклад, кількісну оцінку мутацій BRAF V600 для мішеней проти ВПС і анти-MEK або злитих генів BCR-ABL для лікування за допомогою іматинібу при хронічному миелогенном лейкозі або лімфобластний лейкоз АРФА).

Впровадження персоналізованої терапії раку пов'язано зі здатністю ідентифікувати прогностичні молекулярні біомаркери для прогнозу, чутливості або стійкості до лікарського засобу або терапевтичної комбінації і оцінки їх пов'язаної токсичності. В даний час зусилля спрямовані на виявлення прогностичних біомаркерів для терапевтичного ефекту. Клінічна проблема залишається до призначення схем лікування для кожного з молекулярних змін кожної пухлини.

Сотні цільових терапій в даний час знаходяться на стадії доклінічної або клінічної розробки і вимагають якомога швидше додаткових діагностичних тестів. Впровадження NGS-Next Generation Sequencing полегшило тестування множинних генетичних аберацій в одному зразку пухлинної тканини.

Що таке біомаркер і як його можна ідентифікувати?

Біомаркер являє собою вимірну і вимірну біологічну молекулу, яка може представляти собою білок, ДНК, РНК або біологічний компонент, який діє як індикатор певного біологічного статусу. У контексті персоналізованої терапії біомаркери грають прогностичну та прогностичну роль в оцінці терапевтичної відповіді, дозволяючи відібрати пацієнтів, найбільш схильних до відповіді на конкретне лікування, об'єднуючи чутливість і стійкість до різним цільовим методам лікування (наприклад, Злоякісна меланома BRAF V600 дуже чутлива до терапії вемурафенибом, в той час як «дикий» варіант стійкий до цієї терапії. Вони також можуть надати інформацію про схильності токсичності в умовах цільової терапії.

В даний час виявлено безліч мутацій, які є предметом різних видів терапії. Прикладами популярності є трастузумаб, пертузумаб або лапатініб, націлені на гена HER2, цетуксимаб і панитумумаб, націлені на сімейство RAS, ген вемурафениб, траметиниб або дабрафениб, які діють на ген BRAF, і приклади можуть тривати нескінченно довго.

Методи ідентифікації біомаркерів

В даний час використовується цілий ряд тестів з використанням иммуногистохимии, гібридизації in situ, секвенування ДНК і РНК, порівняльної геномної гібридизації, панелей мультигенной профілювання експресії або транскрипції.

Біомаркер був ідентифікований - що далі?

Ідентифікація биомаркера, пов'язаного з раком, є тільки першим кроком. Якщо біомаркер досить поширений в конкретному місці онкологічного захворювання і пов'язаний з цільовою терапією, схваленої FDA або EMEA, вибір методу лікування, що відповідає характеристикам пухлини, іншими словами, спеціальна терапія, є природним наслідком.

Персоналізовані методи лікування - що таке невідомі?

Оптимальна персоналізована терапія залишається поруч дилем. З одного боку, існує дуже мало затверджених цільових методів лікування, пов'язаних із конкретними биомаркерами. З іншого боку, спектр цілей, досліджуваних в доклінічних випробуваннях, обмежений. У цих умовах більшість генних аберацій, присутніх в пухлинах, не мають цільових терапевтичних варіантів.

Розширення використання молекулярного тестування є передумовою визначення прогностичних маркерів чутливості або стійкості до різних фармакологічних агентів і полегшення реєстрації в клінічних випробуваннях на основі біомаркерів. Ситуація вкрай неоднорідна: зустрічаються або поодинокі геномні зміни в різних типах пухлин, або множинні геномні зміни в одній і тій же пухлини.

В настоящее время очень мало молекулярных изменений коррелируют с клинической пользой, вторичной по отношению к целевой терапии. Эти преимущества побудили регулирующие органы утвердить целевую терапию в случае нескольких видов рака, которые выражают специфические молекулярные изменения.

З розвитком методів секвенування (NGS), які дозволяють ідентифікувати множинні зміни генома, потреба в кількісному визначенні та пріоритизації генетичних змін, які виражають чутливість до певного агенту, є більш ніж суворої, особливо для пухлин, що виражають множинні зміни генома з наслідками кілька методів лікування.