Глиобластома: нові терапевтичні цілі?

Глиобластома є найбільш поширеною і агресивної пухлиною головного мозку у дорослих з середньою тривалістю життя від 10 до 20 місяців. Терапевтичним стандартом залишається максимальне хірургічне втручання, після якого слід радиохимиотерапия, а потім хіміотерапія в поєднанні з темозоломідом.

При виникненні рецидиву терапевтичні можливості обмежені, включаючи похідні нитрозомочевины і молекули з антиангіогенної активністю типу бевацизумаба, хоча це ще не затверджено в Європі. Отже, лікування рецидивів залишається проблемою для онкологічного співтовариства.

Поліпшення розуміння молекулярних механізмів, відповідальних за ініціювання та підтримання пухлинного процесу, призвело до ідентифікації різних біомаркерів, а також до оцінки різних фармакологічних агентів, націлених як на пухлинні клітини, так і на пухлинну микромедию.

Згідно з останніми дослідженнями, гліобластоми складають гетерогенну групу злоякісних пухлин, що експресують цілий ряд молекулярних змін, які беруть участь у регуляції росту клітин (наприклад, рецептори тирозинкінази, RTK, MAPK, PI3K і т. Д.), Репарацію ДНК або апоптоз (шлях придушення p53). ген ретинобластоми тощо), а також контроль статусу хроматиди і регулювання довжини теломери.

Часто ці зміни є результатом аберацій числа копій генів. Найбільш часті ампліфікації виявляються в хромосомі 7 (EGFR / MET / CDK6), 12 хромосомі (CDK4 і MDM2) і хромосомі 4 (PDGFRA), тоді як делеції виявляються в хромосомах 9 (CDKN2A / B) і 10 (PTEN). Всі ці геномні варіанти представляють цікаві фармакологічні цілі для досліджень.

З-за між - і внутрішньопухлинної гетерогенності геному важко визначити драйвер пухлини. Часто гетерогенність може бути результатом численних змін геному, вторинних по відношенню до надмірної активації (наприклад, ампліфікація EGFR, MET, PDGFRA і т. Д.) Або множинного варіанти одного гена (наприклад, ампліфікація EGFR), які виявляються в значних відмінностях чутливості до дії різних фармакологічних агентів.

Завжди, коли рецидив очевидний, було б ідеально реабсорбувати глиобластому саме через помітних відмінностей між вихідним рівнем і рецидивом.

Анти-EGFR терапія

Мутації EGFR, такі як ампліфікації, перебудови або точкові мутації, виявляються більш ніж у половині глиобластом, а множинні аберації EGFR виявляються в одній і тій же пухлини. Крім того, більше 20% цих пухлин демонструють делеції екзонів 2-7, які виявляються при ампліфікації деяких онкогенних активних варіантів EGFR. Доклінічні дослідження показали обмежену сприйнятливість до генеричним 1-інгібуючим пухлин EGFR в пухлинах, збагачених EGFR.В останніх клінічних дослідженнях була виявлена пептидний вакцина EGFR (риндопепимут), яка проявляє значну активність щодо рецидивних глиобластом у комбінації з бевацизумабом.

Терапія націлена на інші рецептори тирозинкінази

Ампліфікація гена PDGFRA виявляється в більш ніж 15% глиобластом. Ця рецепторна тирозинкиназа дуже активна при всіх типах гліом " і є однією з найбільш захоплюючих цілей для нових видів терапії.

Крім того, доклінічні дослідження виявили онкогенне роль гена c-MET, його активація відповідальна за ріст і інвазивність пухлини, а також за стійкість до різних протипухлинних агентів. МЕТ ампліфікація, її мутація або надекспресія або його ліганд - фактор росту гепатоцитів (HGF) - можуть стати прогностичними маркерами в найближчому майбутньому.

Анти-PI3K / AKT / mTOR терапії

В умовах кілька невтішних терапевтичних відповідей на сучасні інгібітори тирозинкінази були знайдені інші рішення. В цих умовах сигнальний шлях PI3K / AKT / mTOR, часто ураженний при більшості глиобластом, залишається привабливим варіантом для багатьох клінічних випробувань.

імунотерапія

В останні роки імунотерапія при глиобластомах викликала особливий інтерес. Ідея про те, що центральна нервова система є місцем з непривілейованим імунітетом, була порушена відкриттям лімфатичної системи центральної нервової системи, яка пов'язана з глибокими шийними лімфатичними вузлами.

Було показано, що терапевтичні агенти, такі як інгібітори контрольного сайту PD1 / PDL1 або CTLA-4, ефективні в багатьох новоутвореннях. При глиобластомах PDL1 експресується в багатьох пухлинах, і тому клінічні випробування включали терапевтичні агенти проти PDL1 в комбінованій терапії. В доповнення до інгібіторів контрольного сайту дендритні клітини або пептидні вакцини є перспективними терапевтичними альтернативами.

Більш глибоке розуміння молекулярних механізмів, відповідальних за розвиток глиобластом, призвело до ідентифікації різних біомаркерів і, опосередковано, до різним агентам, які націлені на різні молекулярні механізми, залучені у процес онкогенезу. Концепція точної медицини в умовах чіткої молекулярної стратифікації глиобластом набуває все більший контур.

Тим не менш, результати більшості клінічних випробувань залишаються невтішними для рецидивуючих глиобластом. Як і в будь-якої солідної пухлини, desideratum залишається ідентифікацією достовірних біомаркерів, або з пухлини, або з крові, і, отже, застосуванням методів лікування, відповідних виявленим мутацій.