Плоскоклітинний рак голови і шиї - иммуногенный рак?

Плоскоклітинний рак голови і шиї залишається злоякісним прогнозом з обмеженими показниками виживаності при запущених пухлинах. Онкогенез цих злоякісних пухлин характеризується значним імунодефіцитом, а пухлинні клітини уникають імуносупресії, вторинною по відношенню до накопичення генетичних мутацій, і гетерогенності пухлини. Прогрес в розумінні ролі імунної системи при раку привів до виявлення нових терапевтичних цілей.

Рак голови та шиї є надзвичайно неоднорідною структурою, яка включає в себе ряд пухлин, які мають базову лінію в ротовій порожнині, гортаноглотке, ротоглотці, носоглотці або гортані з помітними відмінностями в епідеміології, етіології або терапевтичному підході. Плоскоклітинний рак голови і шиї займає шосте місце з точки зору захворюваності і є причиною 1-2% всіх випадків смерті від раку.

Історично ці ракові захворювання були пов'язані з алкоголем і курінням; в останнє десятиліття все більш важливу роль відіграє інфекція вірусом папіломи (ВПЛ) і, зокрема, фенотип 16 для раку ротоглотки. Рак, пов'язаний з ВПЛ-інфекцією, є окремою біологічною одиницею, але також є клінікою і, як правило, має кращу загальну еволюцію, ніж інші види раку.Ось чому питання полягає в тому, чи можуть ці пухлини отримати користь від менш агресивних методів лікування. При метастатичному або рецидивуючому хіміотерапія раку залишається терапевтично стандартної, а середня виживаність залишається скромною, близько 6-10 місяців. Відсутність значного терапевтичного відповіді і підвищена токсичність цитотоксичної терапії зумовили необхідність термінового виявлення нових терапевтичних варіантів.

Роль імунної системи в розвитку і прогресуванні плоскоклітинного раку голови і шиї

Недавні дослідження висвітили роль імунної системи в розвитку та розвитку цих видів раку. Більш того, статус імунної системи виявився прогностичним фактором.

Імуносупресія відбувається у формі неправильної роботи імунокомпетентних клітин і, побічно, шляхом зміни секреції цитокінів. Пацієнти з ослабленим імунітетом схильні до розвитку різних видів раку, неявних форм раку ЛОР, прогноз для них зарезервований. При плоскоклітинному раку ВПЛ-негативною голови і шиї, хоча існує значна причинно-наслідковий зв'язок з курінням і вживанням алкоголю, передбачається, що основним фактором прогресування захворювання залишається нездатність імунної системи усунути рак.

Імунна система складається з цілого ряду клітин з чітко визначеними функціями, і вважається, що баланс між підмножинами Т-клітин і пухлинним микромедиумом модулює протипухлинний імунітет. Т-клітини, макрофаги, дендритні клітини або NK-клітини є важливими гравцями в пухлинної мікросередовищі, і зміна їх функцій змінює імунну відповідь.

У пацієнтів з пухлинами, розвиненими в галузі ЛОР, спостерігається неадекватна відповідь пухлини, і вважається, що прогресування або рецидив захворювання пов'язані з дисфункцією імунної системи. Інкримінується цілий ряд механізмів, у тому числі синтез шляхом інгібування пухлинного білка, апоптозу цитокінів або Т-клітин.

Присутність T-регуляторів (Treg) є основним фактором з імуномодулюючу роллю в цих ракових захворюваннях. Т-регены інгібують проліферацію Т-ефекторних клітин, явище, зазвичай зустрічається при плоскоклітинному раку голови і шиї.Дивно, але на відміну від інших новоутворень, таких як рак легенів або нирок, присутність T reg клітин корелює зі значно кращою еволюцією.

Недавні дослідження припускають наявність різних підмножин T reg клітин, які виявляють функціональну гетерогенність. З іншого боку, пацієнти з плоскоклітинним раком мають низький рівень CD4 + і CD8 + Т-клітин, особливо у пацієнтів з активним захворюванням, що вказує на зниження функціональності цих клітин в популяції. Однак навіть у пацієнтів без активного захворювання порушення імунітету виявляються через декілька тижнів або навіть років після лікувального лікування.

Гіпотеза ракових стовбурових клітин підтверджує ідею про те, що в гетерогенній пухлини субпопуляція стовбурових клітин здатна ініціювати і розвивати пухлина. При плоскоклітинному раку голови і шиї на повільно зростаючу субпопуляцию стовбурових клітин звичайні методи лікування не впливають, і вона регенерує пухлина, що пояснює значну частоту рецидивів цих пухлин.Дослідження продемонстрували здатність імунної системи розпізнавати клони стовбурових клітин та ініціювати відповідь.Пухлинні стовбурові клітини беруть участь в радіорезистентності і резистентності до хіміотерапії на основі платини.

При плоскоклітинному раку основним механізмом позбавлення від ініціювання імунної відповіді є інгібування антигенпрезентирующих клітин, інгібування яких, через каскад вивільнення цитокінів, що призводить до імуносупресії ефекторних відповіді Т-клітин. З іншого боку, самі пухлинні клітини можуть блокувати дію Т-клітин. Класичним прикладом є експресія білка PDL1 (запрограмований ліганд смерти1).

Сайти з ослабленим імунітетом, такі як шлях PD1, є частиною системи зв'язування білок-рецептор, яка контролює активацію Т-клітин, і відіграють ключову роль у підтримці самосовместимости і модуляції тривалості і амплітуди фізіологічної імунної відповіді. На жаль, вони "маніпулюють" онкологічними захворюваннями і враховують зростання пухлини. В нормальній клітині, коли PD-L1 або PD-L2 зв'язується з PD-1, T-клітини стають неактивними. Таким чином, імунна відповідь регулюється, запобігаючи перебільшену імунну реакцію. PD-L1 також експресується плоскоклітинний рак голови та шиї, инактивируя Т-клітини після зв'язування PD-1 на поверхні Т-клітин.

Імунотерапевтичні стратегії при плоскоклітинному раку голови та шиї, викликаної ВПЛ

ВПЧ-ассоциированные карциномы представляют собой подгруппу пациентов с индивидуальными характеристиками, которые могут требовать менее интенсивного лечения, чем классические карциномы. В противном случае в настоящее время предлагается, чтобы в клинических испытаниях анализировались отдельно два объекта. Положительные ВПЧ-карциномы, по-видимому, отвечают на традиционные методы лечения в дозах, значительно меньших, чем у классических. Е6 и Е7 вирусные онкопротеины являются потенциальными мишенями для иммунотерапии, так как они сохраняют свою экспрессию на протяжении прогрессирования заболевания. В этих условиях стратегии вакцинации против ВПЧ, помимо профилактической роли, также могут играть терапевтическую роль в определении мишеней для онкопротеинов E6 и E7. В настоящее время в исследованиях проводится несколько видов вакцин.

Иммунотерапевтические стратегии при ВПЧ-негативных капиллярно-сквамозных карциномах

Основной целью иммунотерапии остается индукция иммунного ответа против опухоли, позволяющая устранить его или длительное подавление роста опухоли и формирование иммунологической памяти.

Терапевтичні стратегії включають моноклональні антитіла (наприклад, цетуксимаб, залутумумаб), інгібітори контрольного сайту (наприклад, ипилимумаб, пембролизумаб), вакцини або адоптивную Т-клітинну терапію.