Імунотерапія при шлунково-кишкових злоякісних новоутвореннях - новий терапевтичний горизонт

Вперше 2017 рік ознаменував собою «початок» імунотерапії травного каналу зі схваленням FDA анти-PD-L1-антитіла при высокоиммуногенных колоректальних ракових захворюваннях, таких як метастатичний колоректальний рак. виявляють нестабільність микросателлитов (MSI) і перейшли до стандартної хіміотерапії.

2017 рік також означав перевірку якості биомаркера експресії білка PD-L1 на рівні пухлини і відкрив шлях для імунотерапії в умовах суттєвої експресії (> 50%). В цих умовах антитіло проти PD-L1 (пембролизумаб) було схвалено для використання практично у всіх неоперабельних або метастатичних солідних пухлинах шлунково-кишкового тракту, які проявляють микросателлитную нестабільність, яка прогресувала при стандартній терапії і для якої немає задовільних терапевтичних альтернатив.

Вузлом в останньому поколінні лікування є концепція нестабільності микросателлитов, концепція, відома кілька десятиліть, але поглиблена в останні роки. В даний час ідентифікація мікросателітної нестабільності є звичайною справою кожного анатомопатологического дослідження при колоректальном раку, представляючи важливий елемент, який визначає ад'ювантне лікування на початкових стадіях і, з іншого боку, виявляє рефрактерные випадки ад'ювантної терапії на основі фторурацилу.

Білки репарації ДНК (MLH1, PMS2, MSH2) допомагають відновлювати пошкодження ДНК, а також помилки, що виникають у процесі реплікації. Мутації гена MMR, зазвичай зустрічаються в генетичних синдромів, таких як синдром Лінча, призводять до виникнення колоректальних пухлин з мікросателітної нестабільністю. При спорадичному колоректальном раку генетичні зміни, що ведуть до метилированию ДНК (MLH-1), призводять до нестабільності микросателлитов.

Оскільки у 18-20% пацієнтів з раннім колоректальний рак спостерігається нестабільність микросателлитов, загальний скринінг дозволив пацієнтам з ризиком виникнення синдрому Лінча або не полипозного колоректального раку .

При спорадичному занедбаному колоректальном або метастатичному раку нестабільний фенотип виявлено приблизно у 5%. Прогноз метастатичного раку з нестабільністю микросателлитов додатково від'ємний з-за поганої відповіді на стандартну хіміотерапію. Пухлини, що проявляють микросателлитную нестабільність, пов'язані зі значною перитуморальной інфільтрацією лімфоцитів і, отже, зі значно підвищеною експресією регуляторів контрольних точок. З цієї причини інгібітори контрольних точок пембролизумаба або ниволумаба можуть бути важливим варіантом в цих умовах. Крім того, пухлини, проявляють микросателлитную нестабільність, пов'язані зі значно більш високим числом мутацій. Надлишкові мутації означають, що специфічні пухлинні неоантигены, які експресуються на поверхні пухлинних клітин, являють собою мішень для T-клітин. З точки зору цих характеристик очікування від иммунореализов з інгібіторами контрольного сайту є значним.

Результати фази II клінічних випробувань, пов'язаних з використанням пембролизумаба і ниволумаба, відповідно, при колоректальном раку з мікросателітної нестабільністю, були значними, з частотою відповіді приблизно 40%.Переважна більшість пацієнтів мали стійкі відповіді. Ці результати ознаменували нову терапевтичну концепцію, пов'язану з імунотерапії при метастатичному колоректальном раку з високою нестабільністю, розширену концепцію інших неколоректальных травних раків, але з нестабільністю микросателлитов.

Вражаючі результати були також зареєстровані при рефрактерном метастатичному раку підшлункової залози з синдромом Лінча і спорадичному метастатичному колоректальном раку з поганим станом.

Слід зазначити, що не всі пацієнти з нестабільністю микросателлитов значно реагують на імунотерапію. Насправді, близько 60% цих пацієнтів мають субоптимальний відповідь або навіть прогресуюче захворювання. З цієї причини необхідно продовжити дослідження для виявлення механізмів стійкості до ингибитору PD-1 або для відновлення зміненої імунної відповіді. В цьому відношенні терапевтичні стратегії об'єднують агенти, які збільшують Т-клітинні лімфоцити на перитуморальном рівні з інгібіторами PD-1. Ці агенти є інгібіторами MEK, STAT, BRAF та ін. Першим кроком була зроблена комбінація інгібітора MEK, такого як Cobimetinib, з інгібітором PD-L 1 типу атезолизумаба, і результати обнадіюють.