Гіперкальціємія вражає до 30% пацієнтів з діагнозом рак

Гіперкальціємія часто зустрічається у пацієнтів з діагнозом рак, вражаючи від 10 до 30% з них. Переважна більшість госпіталізацій з приводу гіперкальціємії мають рак на задньому плані, найчастіше пов'язаний з молочною залозою, легкими або множинної миеломой.

Гіперкальціємія часто пов'язана з іншими новоутвореннями, такими як рак нирок, статевих органів або яєчників. На жаль, гіперкаліємія, пов'язана з раком, є негативним прогностичним фактором, і це дуже поширене свідоцтво дисемінованого поразки. Приблизно 80% пацієнтів губляться в перший рік еволюції з медіанної виживаністю 3-4 місяці. Не дуже ясно, чи є негативний прогноз вторинним по відношенню до гіперкальціємії, пов'язаної з раком на пізній стадії, або просто є маркером самого раку, оскільки також неясно, «запобігає» чи безсимптомна гіперкальціємія подальший розвиток раку.

Етіологія і патобиология гіперкальціємії, пов'язаної з раком

Існує кілька механізмів, успадкованих виникнення гіперкальціємії.

Основний механізм, відповідальний за більш 80% гіперкальціємії, пов'язаної з раком, опосередковується синтезом білка, асоційованого з гормонами паращитовидної залози (PTHrP). Цей білок іноді синтезується різними пухлинними клітинами (молочної залози, легень тощо). PTHrP діє на остеобласти з синтезом RANKL (компонентним білком сімейства факторів некрозу пухлин), який, у свою чергу, викликає активацію остеокластів з підвищеною резорбцією кістки і, отже, підвищує рівень кальцію в сироватці крові. Збільшення ниркової реабсорбції кальцію є другим механізмом, за допомогою якого PTHrP призводить до гіперкальціємії. Плоскоклітинний рак, рак сечовивідних шляхів, рак молочної залози, неходжкінські лімфоми, рак яєчників - це рак, при якому гіперкальціємія є вторинною по відношенню до синтезу PTHrP.

Другий механізм, відповідальний за більш ніж 20% пов'язаної з раком гіперкальціємії, дається остеолизом кістки з надмірним виділенням кальцію з кісток в кровообігу. Рак молочної залози або множинна мієлома є класичними прикладами остеолитической гіперкальціємії. Цікаво, що пухлинні клітини молочної залози можуть продукувати локально-на-кістки PTHrP без підвищення рівня в сироватці.

Третій механізм відноситься до ектопічної активності 1-альфа-гідроксилази і синтезу 1,25-дигидроксихолекальциферола, зазвичай встречающемуся в лімфомах, а також в пухлинах яєчників статевих клітин.

Четвертий механізм полягає в эктопическом синтез ПТГ (паратормона) або його синтезі при паратиреоидной карциномі.Мелкоклеточные клітини легенів, а також аденокарциноми можуть опосередкувати гіперкальціємію через цей механізм.

Клінічна картина гіперкальціємії

Прояви гіперкальціємії є поліморфними і є наслідком ушкодження нейроендокринної, шлунково-кишкової та ниркової систем. Вторинна гіперкальціємія при раку значно вище, ніж при неонкологических причини, і виникає в короткі проміжки часу.

Нейрокогнитивные симптоми включають поведінкові розлади, такі як тривога, погіршення настрою, а також зниження когнітивної функції, а також у важких випадках розладів свідомості, які можуть закінчитися комою. Крім того, пацієнти з раком і гіперкальціємією можуть мати так званий синдром оборотної задньої лейкоэнцефалопатии (PRES), що виявляється хронічними головними болями і муками.

Ниркові прояви - це, як правило, поліурія (збільшення об'єму сечі), вазоконстрикція нирок, канальцевої нирковий ацидоз, а в деяких випадках дисфункція канальців та хронічна ниркова недостатність.

Прояви гіперкальціємії варіюються від анорексії, запору до нудоти і блювоти в залежності від ступеня гіперкальціємії.Інші можливі прояви включають панкреатит або виразкову хворобу. Завжди лікар повинен також мати на увазі можливість гострого ускладнення виразкової хвороби в умовах гіперкальціємії.

Серцево-судинні прояви гіперкальціємії можуть бути ідентифіковані на шляху ЕКГ як зменшення інтервалу QT або імітація підйому сегмента ST, подібного інфаркту міокарда. У важких випадках виникають шлуночкові аритмії.

Завжди виявлення гіперкальціємії в рутинних аналізах повинно призвести до ретельного анамнезу і повного обстеження, часто приводить до виявлення раку.

Діагностика ракової гіперкальціємії

Це просто і заснований на визначенні рівня сироватки як загального кальцію, так і іонного кальцію. Не так багато раз лабораторії вимірюють тільки сироватку, фізіологічно неактивну, без визначення іонізованої фракції.

При оцінці рівня циркулюючого кальцію необхідно враховувати кілька факторів, з яких рівень циркулюючого білка є істотним. Оскільки циркулюючі білки є основним носієм кальцію в сироватці крові, при патологічних станах, таких як онкологічні хворі з кейскатоидами, або в патологічних ситуаціях надмірної втрати білка, або з сечею (наприклад, нефротичний синдром), або з травної (різні ексудативні ентеропатії) рівні кальцію в сироватці крові низькі із-за зниження рівня сироваткового альбуміну, в той час як іонний кальцій може бути підвищений. Крім того, у зневоднених пацієнтів підвищується рівень циркулюючих білків і неявно підвищується рівень кальцію в сироватці.

В даний час існує ієрархія гіперкальціємії, заснованої на сироватковому кальції, яка розглядається як низькі значення гіперкальціємії нижче 12 мг / дл, помірна гіперкальціємія, значення між 12 і 14 мг / дл і важка гіперкальціємія на рівні кальцію в сироватці. 14mg / дл.

Після встановлення гіперкальціємія повинна бути встановлена, якщо вона незалежна від Parathormon або Parathormon. Залежні від паращитовидної залози найбільш поширені стани включають первинний гіперпаратиреоз, а також синтезують ПТГ новоутворення (рак паращитовидної залози і рак экстрапаратиреоидной залози). Інші суб'єкти входять у групу незалежних новоутворень ПТГ. В результаті рівні загального та іонного кальцію в сироватці крові повинні бути пов'язані з визначенням сироваткових рівнів ПТГ (паратормон) і ПТГрП, асоційованого білка.

У пацієнтів з раком частіше зустрічається первинний гіперпаратиреоз, який в деяких випадках є єдиною причиною гіперкальціємії. У ситуаціях, коли неоплазія є єдиною причиною гіперкальціємії, ПТГ є нормальною або субнормальної.

Що стосується сироваткового рівня білка, асоційованого з ПТГ, то він підвищується в умовах вторинної гіперкальціємії неоплазії. Крім того, згідно з дослідженнями, рівні PTHrP в сироватці можуть бути предиктором відповіді на терапію та прогноз бісфосфонати. Низький рівень ПТГ повинен бути спрямований на дозування 1,25-дигидроксивитамина D. Низький рівень його виявлений при лімфомах. Навпаки, при низьких рівнях ПТГ, ПТГрП або похідного вітаміну D, гіперкальціємія, зумовлена виключно остеолітичних метастазами. Почти всегда обнаруживает больше механизмов, связанных с гиперкальциемией, связанной с раком.

Лечение гиперкальциемии

Лечение в первую очередь определяется тяжестью гиперкальциемии и симптоматики. Часто гиперкальциемия, связанная с раком, является онкологической чрезвычайной ситуацией.

Терапевтические варианты включают интенсивную внутривенную гидратацию, введение кальцитонина, бисфосфонатов или деносумаба, нитрата галлия, преднизона и диализа. Терапия гиперкальциемии, ассоциированной с раком, при симптоматических состояниях начинается с интенсивной эндовазальной гидратации при нормальной функции сердца и / или почек. Бисфосфонаты обычно вводят аналоги кальцитонина, как только гипокальциемический эффект устанавливается в течение 2-4 дней. Преднизон используется относительно редко и особенно в присутствии повышенного уровня 1,25-дигидрокалкальциферола в сыворотке крови. Рефрактерна гіперкальціємія є причиною лікування деносумабом і в умовах ниркової недостатності, вторинної до гіперкальціємії, гемодіалізу.